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您的位置：首頁(yè) > 健康課堂 > 基因科學(xué) > 運(yùn)用基因組測(cè)序可迅速查明病原體 有效...
從幾次并不遙遠(yuǎn)的記憶中，人們顯然能夠感受到大規(guī)模流行病的爆發(fā)給社會(huì)帶來(lái)的恐慌，尤其在無(wú)法確定致病的細(xì)菌或病毒(在醫(yī)學(xué)上被稱為“病原體”或“病原微生物”)時(shí)，恐慌情緒的傳播往往比疾病本身還要快。
用傳統(tǒng)的微生物學(xué)技術(shù)查明一種流行病的病原體需要幾個(gè)月，甚至幾年的時(shí)間，這給疫情的控制帶來(lái)巨大的困難。然而在當(dāng)今基因組測(cè)序的時(shí)代，這項(xiàng)工作則可能只需要幾個(gè)小時(shí)就得以完成?；蚪M流行病學(xué)近幾年來(lái)在世界各地的疫情控制中屢屢大顯身手，難怪在《科學(xué)》雜志評(píng)出的2012年最值得關(guān)注的六大科研領(lǐng)域中，這一技術(shù)名列其中。
從炭疽到毒黃瓜
2011年5月，德國(guó)出現(xiàn)了由“腸出血性大腸桿菌”引發(fā)的“溶血性尿毒綜合征”，迅速發(fā)生的疫情讓4000多人染病，53人死亡。由于首先懷疑是一些人吃了黃瓜而致病，因而這一疫情被稱為“德國(guó)毒黃瓜事件”。在出現(xiàn)大量溶血性尿毒綜合征病人后，德國(guó)和其他一些國(guó)家的研究人員馬上投入到追查病原體的戰(zhàn)斗中。
隨著時(shí)間的推移，疫情似乎難以遏制。此時(shí)，德國(guó)明斯特大學(xué)達(dá)格·哈姆森研究小組向全球最大的基因組測(cè)序公司——中國(guó)深圳華大基因研究院發(fā)出請(qǐng)求，希望“華大”能夠幫助他們對(duì)這種細(xì)菌進(jìn)行基因組測(cè)序，盡早破解它的性質(zhì)、來(lái)源和毒力，從而找到有效的治療和預(yù)防措施。
5月30日，深圳華大基因研究院拿到了德國(guó)研究人員送來(lái)的病菌樣本，立即著手對(duì)病菌基因組進(jìn)行測(cè)序。他們采用最先進(jìn)的第三代測(cè)序儀做主要分析，同時(shí)用第二代測(cè)序儀做補(bǔ)充分析和驗(yàn)證，僅用三天時(shí)間，“華大”和德國(guó)研究人員合作的基因組測(cè)序結(jié)果“產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌O104：H4的開(kāi)源基因組分析”就在網(wǎng)站上公布出來(lái)，并隨后發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)絡(luò)版上。
破解腸出血性大腸桿菌的基因組后，德國(guó)、英國(guó)和中國(guó)的研究人員又聯(lián)合進(jìn)行了抗生素抗性試驗(yàn)。結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)10年的進(jìn)化，這一菌株至少對(duì)8種抗生素可能產(chǎn)生耐藥性。雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示它屬于“耐藥菌”，但是和令人恐怖的“超級(jí)細(xì)菌”相比，還有很大不同，后者對(duì)目前幾乎所有的抗生素耐藥，但O104:H4型菌株只是攜帶了能抵抗多種不同抗生素的耐藥基因。這些分析對(duì)治療藥物的篩選提供了很大的幫助。
實(shí)際上，通過(guò)基因組測(cè)序技術(shù)來(lái)確定病原微生物并非始于疫情的控制，而是源于生物反恐斗爭(zhēng)。這要追溯到美國(guó)2001年發(fā)生9·11襲擊之后遭受的郵件寄送炭疽桿菌的生物恐怖事件。當(dāng)年，在一系列炭疽桿菌襲擊事件導(dǎo)致5人死亡，并在美國(guó)全境造成巨大恐慌的情況下，美國(guó)政府進(jìn)行了一項(xiàng)前所未有的努力——召集研究人員對(duì)炭疽桿菌進(jìn)行全基因組序列的測(cè)定。
當(dāng)時(shí)，美國(guó)安全部門的研究人員認(rèn)為，要防范生物武器的攻擊，就有必要了解作為生物武器的微生物的毒理作用。研究人員通過(guò)測(cè)序發(fā)現(xiàn)，炭疽桿菌的基因組有520萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)。美國(guó)聯(lián)邦調(diào)查局招募的基因組測(cè)序?qū)＜?、美?guó)北亞利桑那大學(xué)微生物遺傳學(xué)家保羅·凱姆等人認(rèn)為，解決生物恐怖攻擊并不需要花費(fèi)太多的錢?？墒牵?dāng)時(shí)對(duì)炭疽桿菌基因組的測(cè)序竟然花費(fèi)了50萬(wàn)美元。此后，隨著技術(shù)和設(shè)備的改進(jìn)，基因組測(cè)序的費(fèi)用不斷下降，直到現(xiàn)在，只需要不到500美元就能對(duì)炭疽桿菌的全基因組進(jìn)行測(cè)序。
目前，基因測(cè)序機(jī)的速度變得更快，體積更小，費(fèi)用也更便宜，已經(jīng)可以從大規(guī)模的研究中心進(jìn)入到普通診所和實(shí)驗(yàn)室。隨著技術(shù)手段的提高，凱姆和基因組流行病學(xué)家認(rèn)為，現(xiàn)在是可以在全球追蹤微生物動(dòng)向的時(shí)候了。
2010年1月，英國(guó)威康信托桑格研究所的研究人員證明，通過(guò)對(duì)耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌基因組的測(cè)序和比較，研究人員能夠追蹤到這種危險(xiǎn)的“超級(jí)細(xì)菌”在全球蔓延的蹤影，并證明這種細(xì)菌在20世紀(jì)60年代在歐洲出現(xiàn)過(guò)，同時(shí)一直追蹤到這種細(xì)菌最初是在泰國(guó)的一所醫(yī)院里出現(xiàn)的。
建立全球安全網(wǎng)
2011年8月，25名科學(xué)家在比利時(shí)首都布魯塞爾進(jìn)行了為期兩天的研討，試圖協(xié)商如何通過(guò)全球合作，更有效地進(jìn)行微生物的基因組測(cè)序。這次會(huì)議由丹麥技術(shù)大學(xué)基因組流行病學(xué)中心的約根·施倫特主持。與會(huì)者認(rèn)為，需要建立一個(gè)全球系統(tǒng)用以分享和探明微生物的基因組資料。這個(gè)系統(tǒng)開(kāi)始運(yùn)行大約還需要5??10年的時(shí)間，它的建立意義重大，但也存在一些巨大的障礙。
首先，需要建立一個(gè)歷史上所有致病微生物的基因組庫(kù)，以進(jìn)行對(duì)比，這對(duì)于應(yīng)對(duì)疾病爆發(fā)和生物恐怖襲擊有很大的幫助，但這是一個(gè)非常艱巨和龐大的工作。
英國(guó)桑格研究所最近建成了一部分細(xì)菌基因組資料庫(kù)，其中包括歷史上造成人類肺炎的300種克雷伯氏菌肺炎細(xì)菌菌株的資料。就在德國(guó)發(fā)生溶血性尿毒綜合征之后幾周，荷蘭鹿特丹一所醫(yī)院爆發(fā)了克雷伯氏菌肺炎。荷蘭國(guó)家公共衛(wèi)生研究所的流行病學(xué)家哈約·格倫德曼分離了兩個(gè)細(xì)菌樣本送到德國(guó)明斯特大學(xué)的達(dá)格·哈姆森實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)序，不到兩天時(shí)間就得到了結(jié)果。哈姆森實(shí)驗(yàn)室其后再把測(cè)序結(jié)果與桑格研究所建立的300種克雷伯氏菌肺炎細(xì)菌菌株的資料進(jìn)行對(duì)比，確定在荷蘭造成感染的菌株是克雷伯氏菌Oxa48，并發(fā)現(xiàn)它幾乎對(duì)所有抗生素耐藥，好在這種細(xì)菌還對(duì)一種古老的抗生素——粘菌素敏感。這個(gè)結(jié)果有效地指導(dǎo)了荷蘭各地對(duì)入院病人進(jìn)行病原菌檢測(cè)，以及使用有效的藥物。
對(duì)于最近發(fā)生的基因組流行病學(xué)的應(yīng)用實(shí)例，丹麥技術(shù)大學(xué)基因組流行病學(xué)中心主任弗蘭克·奧勒斯楚普認(rèn)為，微生物基因組測(cè)序技術(shù)具有立竿見(jiàn)影的醫(yī)療效益。
但是另一方面，建立全球微生物基因組庫(kù)和進(jìn)行基因組測(cè)序還需要解決技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一與兼容問(wèn)題。例如，目前正在海地流行的霍亂，研究人員搜集了海地病人的霍亂弧菌送到美國(guó)的幾家實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因組測(cè)序，結(jié)果證明，傳染源是來(lái)自尼泊爾的聯(lián)合國(guó)維和部隊(duì)士兵。但是，美國(guó)北亞利桑那大學(xué)的凱姆也對(duì)24種尼泊爾霍亂菌株進(jìn)行了基因組測(cè)序，結(jié)果卻不能與美國(guó)哈佛大學(xué)研究組對(duì)海地霍亂菌株進(jìn)行的測(cè)序相對(duì)比，因?yàn)樗麄兪褂玫氖遣煌臏y(cè)序機(jī)。可見(jiàn)，在全球盡快建立一致的標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要。
微生物基因組測(cè)序在防治流行病中的最大優(yōu)勢(shì)是快速，因此，需要研發(fā)更快的測(cè)序技術(shù)。在德國(guó)發(fā)生溶血性尿毒綜合征后，中國(guó)研究人員采用了第三代測(cè)序儀對(duì)病原菌進(jìn)行測(cè)序，其特點(diǎn)就是產(chǎn)生數(shù)據(jù)速度快。第二代測(cè)序儀得到數(shù)據(jù)大概需要一周左右，但第三代只需要幾個(gè)小時(shí)。當(dāng)時(shí)，華大基因研究院在和德國(guó)明斯特大學(xué)醫(yī)院衛(wèi)生研究所的“測(cè)序競(jìng)賽”中，早半天測(cè)出了O104:H4型菌株的基因組。
不過(guò)，基因組流行病學(xué)要取得實(shí)際效果還必須讓臨床醫(yī)護(hù)人員參與進(jìn)來(lái)，這也意味著對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)生物技術(shù)也很重要。因此，奧勒斯楚普等人認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)建立一種系統(tǒng)，以便讓臨床醫(yī)生能很容易地報(bào)告病菌，包括病菌的毒力因子、可選用的抗生素和分離病原體的方法。這些技術(shù)操作應(yīng)當(dāng)作為一種指南，應(yīng)該像“生物信息學(xué)傻瓜書”一樣提供給臨床醫(yī)護(hù)人員。
只要能解決這些問(wèn)題，基因組流行病學(xué)就有更為廣闊的應(yīng)用前景。研究人員不僅可以對(duì)導(dǎo)致目前疾病的病菌進(jìn)行基因組測(cè)序，而且還可以將其與歷史上出現(xiàn)的同類病菌予以對(duì)比，以發(fā)現(xiàn)其毒力、致病性和對(duì)藥物的敏感性，從而找到更好、更快的治療方法。很顯然，隨著基因組流行病學(xué)的發(fā)展和完善，人類將擁有一個(gè)傳染病疫情防護(hù)的安全網(wǎng)。
來(lái)源：中國(guó)新聞網(wǎng)
用傳統(tǒng)的微生物學(xué)技術(shù)查明一種流行病的病原體需要幾個(gè)月，甚至幾年的時(shí)間，這給疫情的控制帶來(lái)巨大的困難。然而在當(dāng)今基因組測(cè)序的時(shí)代，這項(xiàng)工作則可能只需要幾個(gè)小時(shí)就得以完成?；蚪M流行病學(xué)近幾年來(lái)在世界各地的疫情控制中屢屢大顯身手，難怪在《科學(xué)》雜志評(píng)出的2012年最值得關(guān)注的六大科研領(lǐng)域中，這一技術(shù)名列其中。
從炭疽到毒黃瓜
2011年5月，德國(guó)出現(xiàn)了由“腸出血性大腸桿菌”引發(fā)的“溶血性尿毒綜合征”，迅速發(fā)生的疫情讓4000多人染病，53人死亡。由于首先懷疑是一些人吃了黃瓜而致病，因而這一疫情被稱為“德國(guó)毒黃瓜事件”。在出現(xiàn)大量溶血性尿毒綜合征病人后，德國(guó)和其他一些國(guó)家的研究人員馬上投入到追查病原體的戰(zhàn)斗中。
隨著時(shí)間的推移，疫情似乎難以遏制。此時(shí)，德國(guó)明斯特大學(xué)達(dá)格·哈姆森研究小組向全球最大的基因組測(cè)序公司——中國(guó)深圳華大基因研究院發(fā)出請(qǐng)求，希望“華大”能夠幫助他們對(duì)這種細(xì)菌進(jìn)行基因組測(cè)序，盡早破解它的性質(zhì)、來(lái)源和毒力，從而找到有效的治療和預(yù)防措施。
5月30日，深圳華大基因研究院拿到了德國(guó)研究人員送來(lái)的病菌樣本，立即著手對(duì)病菌基因組進(jìn)行測(cè)序。他們采用最先進(jìn)的第三代測(cè)序儀做主要分析，同時(shí)用第二代測(cè)序儀做補(bǔ)充分析和驗(yàn)證，僅用三天時(shí)間，“華大”和德國(guó)研究人員合作的基因組測(cè)序結(jié)果“產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌O104：H4的開(kāi)源基因組分析”就在網(wǎng)站上公布出來(lái)，并隨后發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)絡(luò)版上。
破解腸出血性大腸桿菌的基因組后，德國(guó)、英國(guó)和中國(guó)的研究人員又聯(lián)合進(jìn)行了抗生素抗性試驗(yàn)。結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)10年的進(jìn)化，這一菌株至少對(duì)8種抗生素可能產(chǎn)生耐藥性。雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示它屬于“耐藥菌”，但是和令人恐怖的“超級(jí)細(xì)菌”相比，還有很大不同，后者對(duì)目前幾乎所有的抗生素耐藥，但O104:H4型菌株只是攜帶了能抵抗多種不同抗生素的耐藥基因。這些分析對(duì)治療藥物的篩選提供了很大的幫助。
實(shí)際上，通過(guò)基因組測(cè)序技術(shù)來(lái)確定病原微生物并非始于疫情的控制，而是源于生物反恐斗爭(zhēng)。這要追溯到美國(guó)2001年發(fā)生9·11襲擊之后遭受的郵件寄送炭疽桿菌的生物恐怖事件。當(dāng)年，在一系列炭疽桿菌襲擊事件導(dǎo)致5人死亡，并在美國(guó)全境造成巨大恐慌的情況下，美國(guó)政府進(jìn)行了一項(xiàng)前所未有的努力——召集研究人員對(duì)炭疽桿菌進(jìn)行全基因組序列的測(cè)定。
當(dāng)時(shí)，美國(guó)安全部門的研究人員認(rèn)為，要防范生物武器的攻擊，就有必要了解作為生物武器的微生物的毒理作用。研究人員通過(guò)測(cè)序發(fā)現(xiàn)，炭疽桿菌的基因組有520萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)。美國(guó)聯(lián)邦調(diào)查局招募的基因組測(cè)序?qū)＜?、美?guó)北亞利桑那大學(xué)微生物遺傳學(xué)家保羅·凱姆等人認(rèn)為，解決生物恐怖攻擊并不需要花費(fèi)太多的錢?？墒牵?dāng)時(shí)對(duì)炭疽桿菌基因組的測(cè)序竟然花費(fèi)了50萬(wàn)美元。此后，隨著技術(shù)和設(shè)備的改進(jìn)，基因組測(cè)序的費(fèi)用不斷下降，直到現(xiàn)在，只需要不到500美元就能對(duì)炭疽桿菌的全基因組進(jìn)行測(cè)序。
目前，基因測(cè)序機(jī)的速度變得更快，體積更小，費(fèi)用也更便宜，已經(jīng)可以從大規(guī)模的研究中心進(jìn)入到普通診所和實(shí)驗(yàn)室。隨著技術(shù)手段的提高，凱姆和基因組流行病學(xué)家認(rèn)為，現(xiàn)在是可以在全球追蹤微生物動(dòng)向的時(shí)候了。
2010年1月，英國(guó)威康信托桑格研究所的研究人員證明，通過(guò)對(duì)耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌基因組的測(cè)序和比較，研究人員能夠追蹤到這種危險(xiǎn)的“超級(jí)細(xì)菌”在全球蔓延的蹤影，并證明這種細(xì)菌在20世紀(jì)60年代在歐洲出現(xiàn)過(guò)，同時(shí)一直追蹤到這種細(xì)菌最初是在泰國(guó)的一所醫(yī)院里出現(xiàn)的。
建立全球安全網(wǎng)
2011年8月，25名科學(xué)家在比利時(shí)首都布魯塞爾進(jìn)行了為期兩天的研討，試圖協(xié)商如何通過(guò)全球合作，更有效地進(jìn)行微生物的基因組測(cè)序。這次會(huì)議由丹麥技術(shù)大學(xué)基因組流行病學(xué)中心的約根·施倫特主持。與會(huì)者認(rèn)為，需要建立一個(gè)全球系統(tǒng)用以分享和探明微生物的基因組資料。這個(gè)系統(tǒng)開(kāi)始運(yùn)行大約還需要5??10年的時(shí)間，它的建立意義重大，但也存在一些巨大的障礙。
首先，需要建立一個(gè)歷史上所有致病微生物的基因組庫(kù)，以進(jìn)行對(duì)比，這對(duì)于應(yīng)對(duì)疾病爆發(fā)和生物恐怖襲擊有很大的幫助，但這是一個(gè)非常艱巨和龐大的工作。
英國(guó)桑格研究所最近建成了一部分細(xì)菌基因組資料庫(kù)，其中包括歷史上造成人類肺炎的300種克雷伯氏菌肺炎細(xì)菌菌株的資料。就在德國(guó)發(fā)生溶血性尿毒綜合征之后幾周，荷蘭鹿特丹一所醫(yī)院爆發(fā)了克雷伯氏菌肺炎。荷蘭國(guó)家公共衛(wèi)生研究所的流行病學(xué)家哈約·格倫德曼分離了兩個(gè)細(xì)菌樣本送到德國(guó)明斯特大學(xué)的達(dá)格·哈姆森實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)序，不到兩天時(shí)間就得到了結(jié)果。哈姆森實(shí)驗(yàn)室其后再把測(cè)序結(jié)果與桑格研究所建立的300種克雷伯氏菌肺炎細(xì)菌菌株的資料進(jìn)行對(duì)比，確定在荷蘭造成感染的菌株是克雷伯氏菌Oxa48，并發(fā)現(xiàn)它幾乎對(duì)所有抗生素耐藥，好在這種細(xì)菌還對(duì)一種古老的抗生素——粘菌素敏感。這個(gè)結(jié)果有效地指導(dǎo)了荷蘭各地對(duì)入院病人進(jìn)行病原菌檢測(cè)，以及使用有效的藥物。
對(duì)于最近發(fā)生的基因組流行病學(xué)的應(yīng)用實(shí)例，丹麥技術(shù)大學(xué)基因組流行病學(xué)中心主任弗蘭克·奧勒斯楚普認(rèn)為，微生物基因組測(cè)序技術(shù)具有立竿見(jiàn)影的醫(yī)療效益。
但是另一方面，建立全球微生物基因組庫(kù)和進(jìn)行基因組測(cè)序還需要解決技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一與兼容問(wèn)題。例如，目前正在海地流行的霍亂，研究人員搜集了海地病人的霍亂弧菌送到美國(guó)的幾家實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因組測(cè)序，結(jié)果證明，傳染源是來(lái)自尼泊爾的聯(lián)合國(guó)維和部隊(duì)士兵。但是，美國(guó)北亞利桑那大學(xué)的凱姆也對(duì)24種尼泊爾霍亂菌株進(jìn)行了基因組測(cè)序，結(jié)果卻不能與美國(guó)哈佛大學(xué)研究組對(duì)海地霍亂菌株進(jìn)行的測(cè)序相對(duì)比，因?yàn)樗麄兪褂玫氖遣煌臏y(cè)序機(jī)。可見(jiàn)，在全球盡快建立一致的標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要。
微生物基因組測(cè)序在防治流行病中的最大優(yōu)勢(shì)是快速，因此，需要研發(fā)更快的測(cè)序技術(shù)。在德國(guó)發(fā)生溶血性尿毒綜合征后，中國(guó)研究人員采用了第三代測(cè)序儀對(duì)病原菌進(jìn)行測(cè)序，其特點(diǎn)就是產(chǎn)生數(shù)據(jù)速度快。第二代測(cè)序儀得到數(shù)據(jù)大概需要一周左右，但第三代只需要幾個(gè)小時(shí)。當(dāng)時(shí)，華大基因研究院在和德國(guó)明斯特大學(xué)醫(yī)院衛(wèi)生研究所的“測(cè)序競(jìng)賽”中，早半天測(cè)出了O104:H4型菌株的基因組。
不過(guò)，基因組流行病學(xué)要取得實(shí)際效果還必須讓臨床醫(yī)護(hù)人員參與進(jìn)來(lái)，這也意味著對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)生物技術(shù)也很重要。因此，奧勒斯楚普等人認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)建立一種系統(tǒng)，以便讓臨床醫(yī)生能很容易地報(bào)告病菌，包括病菌的毒力因子、可選用的抗生素和分離病原體的方法。這些技術(shù)操作應(yīng)當(dāng)作為一種指南，應(yīng)該像“生物信息學(xué)傻瓜書”一樣提供給臨床醫(yī)護(hù)人員。
只要能解決這些問(wèn)題，基因組流行病學(xué)就有更為廣闊的應(yīng)用前景。研究人員不僅可以對(duì)導(dǎo)致目前疾病的病菌進(jìn)行基因組測(cè)序，而且還可以將其與歷史上出現(xiàn)的同類病菌予以對(duì)比，以發(fā)現(xiàn)其毒力、致病性和對(duì)藥物的敏感性，從而找到更好、更快的治療方法。很顯然，隨著基因組流行病學(xué)的發(fā)展和完善，人類將擁有一個(gè)傳染病疫情防護(hù)的安全網(wǎng)。
來(lái)源：中國(guó)新聞網(wǎng)